Terapia - Infettivologo

I criteri generali di cui si deve tenere conto possono essere così riassunti:

1) Il primo cardine della terapia è una corretta diagnosi di specie.

2) Tenere in considerazione qual è la prevalenza del plasmodio nell’area visitata dal

paziente.

3) Conoscere i patterns di resistenza farmacologica del Plasmodio in causa.

4) Valutazione della gravità clinica cioè se si tratta di una forma semplice o complicata e

quindi se il paziente è in grado di assumere una terapia per os o meno.

5) Valutazione della densità parassitaria (“quantità” di parassiti presenti nel sangue).

6) Se il paziente ha effettuato o meno una chemioprofilassi, il tipo di farmaco/i utilizzato e

le modalità di assunzione (compliance).

7) Considerare eventuali “particolari” condizioni quali l’età pediatrica o la gravidanza,

splenectomia.

8) La presenza di allergie farmacologiche nonché le possibili interazioni dei farmaci

“antimalarici” con quelli assunti dal paziente.

9) Valutazione dello stato immunitario del paziente nei confronti della malattia.

10) Non ultimo conoscere quali farmaci abbiamo a disposizione

Per quanto riguarda I farmaci, questi si dividono in quattro classi:

Schizonticidi ematici (Forme asessuate eritr.)TISSUTALI (Forme epat.latenti)

Gametociti (Forme sessuate: zanzara)

Sporonticidi (Inibizione oocisti: zanzara)

Nella pratica clinica sono soltanto i farmaci appartenenti alle prime due classi che possono essere utilizzati e cioè gli

Schizonticidi Ematici e Tissutali

Al primo gruppo ( Schizonticidi Ematici ) appartengono:

ALCALOIDI CINCONA (Chinina, Chinidina)

4 AMINOCHINOLINE (Clorochina, Amodiachina)

4 AMINOCHINOLINE METANOLO (Meflochina)

ANTIFOLICI (Sulfamidici, Sulfoni)

ANTIFOLINICI (Proguanile, Cicloguanile, Pirimetamina)

ANTIBIOTICI (Tetracicline, Clindamicina,Chinolon.Macrolidi)

ARTEMISIA (Artemisina, Artemether, Artesunato)

METANOLFENANTRENE (Alofantrina, Lumefantrina)

IDROSSINAFTOCHINONI (Atovaquone)

Riporterò di seguito le caratteristiche essenziali dei principali farmaci utilizzabili, rimandando il lettore ai siti specifici per eventuali approfondimenti.

Chinino : Le prime descrizioni dell’uso della corteccia di cincona (corteccia peruviana) risalgono al XVII°secolo; il farmaco inibisce il metabolismo proteico del plasmodio. Ha una rapida biodisponibilità e altrettanto rapida azione schizonticida. Sono state descritte resistenze soprattutto nel Sud Est Asiatico (resistenza crociata con meflochina). Disponibile in formulazione orale e parenterale (le varie formulazioni hanno una diversa corrispondenza con la sostanza base). Non dovrebbe mai essere usato in monoterapia.

Può essere utilizzato in gravidanza

Tra gli effetti tossici del chinino è ben noto il cosidetto cinconismo : vertigini, testa vuota, cefalea, ipoacusia, ronzii auricolari; altri effetti collaterali sono a carico dell'apparato gastrointestinale, del sistema emopoietico, sistema cardiovascolare.

Clorochina : L’uso di questo farmaco è iniziato alla fine degli anni ’40: data tale diffusione la Resistenza farmacologica, dapprima sporadica, è andata via via diffondendosi sempre più. Il farmaco trova tuttora impiego nella terapia delle infezioni da Pl.malariae, ovale e quella da Pl.falciparum e vivax sensibili, così come negli schemi di chemioprofilassi nelle aree dove non è descritta resistenza al farmaco. La Clorochina Inibisce le proteasi acide e le peptidasi del vacuolo alimentare del plasmodio. Ha una rapida biodisponibilità e rapida azione schizonticida. Disponibile la formulazione parenterale e orale.

Utilizzabile in gravidanza

Amodiachina : Farmaco simile alla clorochina come struttura e attività ma, date le reaioni fatali verificatesi, nel 1990 il suo uso fu bandito sia nella chemioprofilassi che in terapia.

Efficace contro i gametofiti di tutte le forme ma soprattutto attivo versus gli ipnozoiti responsabili delle recidive (Pl.vivax e ovale). Disponibile soltanto in formulazione orale.

Sono possibili Resistenze. L’uso abituale è rappresentato dalla cura radicale per l’infezione da P.VIVAX, OVALE, ma da qualche tempo è entrato anche negli schemi di profilassi.

I principali effetti collaterali sono a carico del sistema emopoietico soprattutto nei soggetti affetti da deficit dell’enzima 6 Fosfato Deidrogenasi (G6PD).

Da non dimenticare comunque anche i possibili effetti colaterali del sistema gastrointestinale.

Controindicato in gravidanza e bambini di età inferiore a 4 anni.

Tafenochina : E’ un analogo della prima china; sembra dotato di maggiore potenza

e minore tossicità con lunga durata d’azione grazie ad una lunga emivita.

Schizonticida tissutale verso tutte le forme. Disponibile soltanto in formulazione orale

Effetti collaterali analoghi alla Primachina.

Meflochiona: Nonostante il farmaco fosse conosciuto sin dagli anni ‘40, è entrato in commercio soltanto dal 1984. Agisce determinando l’inibizione delle proteasi acide e peptidasi dei vacuoli del plasmodio.

E’ un potente schizonticida ematico caratterizzato da una lunga durata correlabile alla prolungata emivita attivo verso le forme di Pl.falciparum resistente alla cloro china e associazioni sulfamidici/pirimetamina.

E’attiva anche contro Pl.vivax, malariae e molto probabilmente ovale. Disponibile soltanto nella formulazione orale con ottima biodisponibilità aumentata dal cibo.

La resistenza farmacologica è stata riportata sporadicamente in Africa,in Brasile, Medio Oriente ma ha la maggiore rilevanza nel Sud Est Asiatico (evidenziata già alla fine degli anni ’80) dove ha una resistenza crociata con il CHININO.

Il farmaco può essere usato sia in chemioprofilassi che in terapia nelle forme in cui si sospetti resistenza alla clorochina e associazioni.

Effetti collaterali Possibili a livello del sistema nervoso centrale , dell’apparato gastrointestinale, della cute e del sistema cardiovascolare.

Interazioni farmacologiche : Molto importanti quelle con altri antimalarici e/o altri farmaci che interagiscano sul sistema di conduzione cardiaco

Poiché non può essere escluso un possibile effetto teratogeno si deve raccomandare di evitare la gravidanza nei tre mesi successivi il termine della profilassi così come di evitare l’uso in terapia soprattutto nel primo mese di gravidanza.

Precauzioni: Si consiglia di non utilizzare il farmaco nelle persone cui è richiesta una fine coordinazione motoria

Alofrantina: Farmaco registrato nel 1988. Agisce tramite l’Inibizione delle proteasi acide e della peptidasi dei vacuoli del plasmodio. E’ un potente schizonticida ematico, efficace verso tutte le forme di palsmodium.

Ha un’assorbimento variabile che è incrementato dai grassi; ha una breve emivita nei soggetti sani, è molto allungata nei pazienti affetti da malaria.

Le Resistenze sono rare; e possono essere crociate con la meflochina. Disponibile soltanto nella formulazione orale.

Effetti collaterali: Molto importanti quelli a carico del sistema cardiovascolare che possono risultare fatali.

Altri effetti collaterali sono a carico del sistema nervoso centrale, dell’apparato gastrointestinale.

Le principali controindicazioni sono sono rappresentate dall’uso concomitante di : antiomalarici, patologie cardiovascolariI, Il farmaco ha effetto teratogeno.

Non raccomandato negli schemi di chemioprofilassi né come “stand by treatment”.

Artemisina e derivanti: E’ un farmaco antichissimo ma che è entrato nel “bagaglio terapeutico” Occidentale da pochi anni (ed ancora con alcune limitazioni di disponibilità sul territorio nazionale).

In CINA l’uso di Artemisia annua (qinghaosu) è conosciuto sin dal 168 A.C.anche se sembra fosse adoperato addirittura come anti emorroidario. Dal 340 D.C.è stato utilizzato come antimalarico. I derivati sono rappresentati da: diidro artemisina - artemether – artesunato.

Diverso come struttura e come meccanismo d’azione da tutti gli altri farmaci: agisce tramite l’attivazione di radicali liberi intraparassitari seguito da alchilazione e legame con le proteine del parassita. E’ un rapido e potente schizonticida ematico: è il più rapido e il più potente schizonticida a tutt'oggi conosciuto.

Assorbimento ed eliminazione in relazione al principio e formulazione.

A tutt’oggi non sono state descritte Resistenze.

formulazioni disponibili all'estero: orale, supposte, endovena.

La monoterapia spesso comporta recidive.

Oggi è disponibile l'associazione con Lumefrantina che è diventata la terapia scelta ( fatte salve alcune condizioni ).

Non consigliata negli schemi di Chemioprofilassi.

EFFETTI TOSSICI: Alle dosi terapeutiche il farmaco ha un’ottima tollerabilità; sono comunque descritti effetti tossici a carico del sistema cardiovascolare (Blocco a-v 1°), del sistema emopoietico, mentre laneurotossicità è stata osservata solo sperimentalmente. E’ stata descritta una febbre farmaco indotta.

L’unica vera controindicazione è rappresentata daIl’allergia ad artemisia.

Per possibile effetto Teratogeno si sconsiglia l'uso in eravidanza sopratutto nel 1° trimestre.

Atovaquone: Farmaco ben noto come antiprotozoario sin dagli anni ’40; sviluppato sin dall’inizio come farmaco antimalarico fu successivamente registrato per la cura delle infezioni opportunistiche (Pneumocystis jiroveci e toxoplasma gondii nei pazienti affetti da AIDS.

Il farmaco, da solo, ha una debole attività antimalarica ma l’associazione con il proguanil determina un importante effetto sinergico. Inibisce il trasporto di elettroni nei mitocondri del parassita e la respirazione mitocondriale agendo sul citocromo bc 1. Descritte resistenze per mutazioni puntiformi nel gene che codifica per il citocromo: la possibilità d’insorgenza delle resistenze è inferiore quando il farmaco è associato al proguanile.

L’impiego principale è in Chemioprofilassi soprattutto per viaggiatori short term, anche se può trovare uno spazio nella terapia della malaria da Plasmodium falciparum non complicata.

Effetti collaterali: generalmente scarsi, soprattutto a carico del sistema gastrointestinale.

Vari sono gli Antibiotici che possono trovare impiego nella terapia della malaria.

Doxiciclina: Viene Impiegato come antimalarico sin dal 1980; è dotato di azione schizonticida lenta: non può essere utilizzato in monoterapia ma soltanto in terapia di associazione. Impedisce la sintesi proteica.

Non sono descritte resistenze farmacologiche.

Effetti collaterali : Sono soprattutto a carico del sistema gastrointestinale, cute, apparato scheletrico e renale.

Le controindicazioni sono rappresentate da gravidanza, allattamento ed età infantile.

Azitromicina: Antibiotico della classe dei Macrolidi, simile all’eritromicina ma con migliore tollerabilità. Dal punto di vista dell’attvità antimalarica è uno schizonticida ematico di sicura efficacia ma con lenta attività. Non efficace in monoterapia e ancora gravato da alti tassi d’insuccessi anche in associazione con artemisia. Non raccomandabile come profilassi per tassi variabili di protezione..

La Clindamicina è un derivato della lincomicina che viene impiegato come antimalarico dal 1970; dotato di azione schizonticida ematica; impedisce la sintesi degli acidi nucleici. Non sono state descritte resistenze. Non conosciuti effetti teratogeni nè mutageni

Gli effetti collaterali sono a carico del sistema gastrointestinale e della cute.

Le controindicazioni sono rappresentate da gravidanza, allattamento e dall’età infantile

Tra gli Antifolati, la Pirimetamina è stato Impiegato come antimalarico dal 1940; successivamente l’uso venne ridotto per diffusione delle resistenze ma fu presto ristabilito grazie all’effetto potenziante dei sulfamidici ( Sulfadossina ): la combinazione dei due farmaci ha un’elevata azione come schizonticida ematico verso Pl.falciparum ma è meno efficace verso le altre specie. Purtroppo sin dalla fine degli anni ’80 la sensibilità del Pl.falciparum (inizialmente soprattutto in Africa) è andata progressivamente riducendosi, estendendosi la resistenza in altri Continenti..

Il farmaco ha un’azione schizonticida ematica inibendo la diidrofolatoreduttasi (DHFR). Ha una lunga emivita.

Gli effetti collaterali sono rappresentati da tossicità ematologica e da potenziali gravi effetti sulla cute.

Le controindicazioni sono rappresentate da gravidanza, allattamento, età infantile.

Tale associazione non è più raccomandata negli schemi di Chemioprofilassi.

Altro farmaco della classe degli Antifolati è rappresentato dal Proguanile, derivato sintetico della pirimidina. Ha una debole azione schizonticida ematica, avendo un marcato effetto sulle forme tissutali primarie di Pl.falciparum, vivax e ovale; agisce tramite Inibizione della diidrofolatoreduttasi (DHFR) che agisce attraverso il principale metabolita: il Cicloguanile.

Non ha alcun effetto sugli ipnozoiti.

Il principale impiego è negli schemi di Chemioprofilassi in associazione alla cloro china o all’atovaquone (o in terapia sempre in associazione con quest’ultimo).

I principali effetti collaterali sono a carico del sistema gastrointestinale.

Controindicazioni: Insufficienza renale ed epatica